アメリカ皮膚科学会(AAD)のアトピー性皮膚炎診療ガイドライン(2014)は自らを「標準治療」ではないと宣言した(その3)
AADのガイドラインの第二部、「外用療法によるアトピー性皮膚炎の管理と治療」が公表されました(AADのHP(→こちら)の「Atopic dermatitis (Current)」 をクリックし、さらに青字のSection2をクリックすると全文が読めます)。
ステロイド外用剤による依存(Topical steroid addiction)については言及がありませんでした。先々回の記事(その1)で予想はしていたんですが、やはりなあ・・。
個人的には、本当に不思議でならないのです。なぜ、皮疹、あるいは皮疹の流れを診て、これはおかしい、通常のアトピー性皮膚炎の経過や病像ではない、と読めるものが、こうも独立した病態として認められないものなのか?
私一人なら、私の眼がおかしい、で済みますが、私以外にも独自に脱ステロイドの必要性、すなわちステロイド依存に気が付いた皮膚科医は多くいます。ただ、これは確かにデータとして論文には成りにくい。
それにしても、Dr.Rapaportなり、Dr.Corkなりが頑張ってくれてるみたいなんで、一言くらいは言及されるのではないかとの望みもあったのですが、残念です。
今回発効のガイドラインのSunset(失効)は2019とあります。先回2004年版が失効したのが2009で、5年待たされましたから、次のAADの改訂ガイドラインは10年後の2024でしょうか?
当分、このブログも止められそうにありません。結局ライフワークになってしまいそうだなあ・・。
しかし、振り返ってみれば、このブログを書き始めたのが、たしか2006年くらいです。8年前ですね。この間に、基礎的な研究では、かなり進歩がありました。Corkのバリア破壊仮説から始まって、TSLPが関与する表皮性炎症(クロフィブラートが有効な理由)、表皮細胞はそれ自身ステロイドを産生しているという事実など。
結局、こういった基礎研究が進んで、メカニズムの上から「ステロイド依存」が解明されなければ、ガイドラインを書き換えることは無理なのかもです。ステロイド依存の病態・病像というのが、アトピー性皮膚炎自体の単なる悪化と区別できないと言い続ける大多数の皮膚科医たちに、これ以上、臨床病像の違いを訴え続けても無意味かもしれません。
10年後、私は65才ですね・・。阪南中央病院の佐藤先生も病院勤めは引退しておられるだろうし脱ステで入院できる病院は無くなっているでしょう(注)。もちろん新しく脱ステロイドを行おうという医者は現れません。私だって現場に戻る気は無いです。ガイドラインに「ステロイド依存」の記載が無い以上、万が一トラブルになったときの、訴訟リスクが大きすぎる。もしあなたが皮膚科医だったら、この状況下でも脱ステロイド診療できますか?
(注) 佐藤先生から、下記訂正依頼ありましたので追記します。
「脱ステをする医師は出てこないと言われていますが、学生で脱ステ医療をすると明言されておられる方もいます。この点は訂正していただければと思います。また、私はあと10年はできますよ。ハンドボールは止めているかもしれませんが。」
とのことです。嬉しいと同時に頭が下がります。絶対安全圏から吠えるしか能のない私ですが、今後も可能な限り、脱ステ診療に携わる先生方に、私なりの援護をしきたいと考えます。
ただ、このブログは続けますよ。行き場が無くなった患者の、助けになっているという実感はひしひしと感じますから。
国立病院に勤めていたとき、過労で3ヶ月間病休を取ったのですが、復帰して外来診療を始めてみたら、患者たちは皆「先生、先生」とすがってきてくれるんですが、病状は3ヶ月分良くなって(あるいは不変)ました。
そのときに思ったんです。「ああ、私が(外来に)いてもいなくても、良くなるものはよくなるのだなあ。」
アトピー患者、脱ステロイドの患者で良くなる人と言うのは、たぶん自分の皮膚の体感も含めた、「情報」の使い方が上手な人です。たとえば、沖縄に行くと良くなるが、名古屋に帰ってくると悪化する、そういう人がいくら食事療法の本を読んで小麦とか除去してみたところで、良くなるはずもなく、何らかの手立てで、沖縄に移住してしまうくらいの行動が治療なわけです。
そういった、生物としての賢明さ、パソコンでたとえるならば、脆弱性に対するパッチを正しくアップデートし続けるような行為が、真にその人を治すのであって、それを私が診察室で一緒に考えてあげれば、親切ではあるだろうけれど、そういった私の中に蓄積された知恵と言うのは、こういうブログを介しても発信できる。
・・まあ、つい力説してしまいましたが、お伝えしたいことは御理解いただけましたでしょうか?
で、そのような私の中の「知恵」において、ステロイド依存の概念、脱ステロイド、というのは、非常に重要なパーツなわけです。このブログは脱ステロイドをやみくもに推奨しているわけではない、沖縄に行くことが最善の治療である人が存在するように、脱ステロイドをすることが唯一の治療である患者(病態)も存在するということです。
今日はこんなところで。それにしても、AADのガイドラインはがっかりでした。まあ、私としては、今後もこのブログを続けようというモチベーションは高まったわけですけどね。
以下、新ガイドラインのステロイド外用剤に関する部分を転載して日本語訳を付けておきます。御参考までに(大して新しいことは書いて無いですよ)。
TOPICAL CORTICOSTEROIDS(副腎皮質ステロイド外用剤)
TCS are used in the management of AD in both adults and children and are the mainstay of anti-inflammatory therapy. They act on a variety of immune cells, including T lymphocytes, monocytes, macrophages, and dendritic cells, interfering with antigen processing and suppressing the release of proinflammatory cytokines. They are typically introduced into the treatment regimen after failure of lesions to respond to good skin care and regular use of moisturizers alone.
副腎皮質ステロイド外用剤は、アトピー性皮膚炎の治療に、成人でも小児でも用いられ、抗炎症療法の主座を占める。ステロイドは、Tリンパ球、単球、マクロファージ、樹枝状細胞など様々な免疫細胞に作用し、抗原が認識される過程を妨げ、炎症の元になるサイトカインの放出を抑える。ステロイド外用剤は通常、正しいスキンケアや保湿剤の定期的使用だけでは皮疹の改善が得られなかった場合に、治療に組み入れられる。
Efficacy(有効性)
TCS have been used to treat AD for more than 60 years. Their efficacy has been demonstrated with a wide variety of preparations and strengths, with more than 110 different RCTs performed to date. They are generally the standard to which other topical anti-inflammatory therapies are compared. In addition to decreasing acute and chronic signs of AD, multiple trials have shown decreased pruritus with their application. TCS are used for both active inflammatory disease and for prevention of relapses. Comparative trials are limited in duration and scope (ie, they mainly involve, and occasionally, agents), and as a result, there are no data to support or a few specific agents as being more efficacious than others. Patient vehicle preference, along with cost and availability, often determine their selection. A summary of recommendations on TCS use is in Table IV, with the level of evidence in Table III.
ステロイド外用剤は60年以上アトピー性皮膚炎の治療に使われてきた。その有効性は、組成や強さの異なる薬剤について、110以上のRCT(ランダム化試験)でこれまでに検証されてきた。ステロイド外用剤は他の外用抗炎症療法の有効性を比較するスタンダードでもある。アトピー性皮膚炎の急性慢性の症状を抑えるだけでなく、痒みをも抑えることが複数の研究で示されている。ステロイド外用剤は、急性炎症に対してのみならず、再発の防止のためにも用いられる。対照試験というものは、期間や範囲の点で制限があり(すなわち、主にあるいは時に薬剤の関係で)、結果的にデータが無いか、わずかな特定の薬剤においてしか、他より有用だというデータは得られない。患者の基剤の好みとか、費用や入手しやすさなどが、しばしば患者の選択を決定する。推奨されるステロイド外用剤の用法の要約を表Ⅳに、エビデンスのレベルをⅢに示した。
Dosage(用量)
TCS are grouped into 7 classes, from very low/lowest potency (VII) to very high potency (I), based on vasoconstriction assays. Table V provides some representative examples of available agents in each class. There is a paucity of studies that examine a range of TCS doses in large numbers of patients and with the lack of an established optimum, great variability in dosing exists. Some use a short burst of a high-potency TCS to rapidly control active disease, followed by a quick taper in potency, whereas others use the lowest-potency agent thought to be needed and adjust upward only if this fails.
ステロイド外用剤は「非常に弱い/最も弱い」(Ⅶ)から「非常に強力」(Ⅰ)まで7つのクラスに、血管収縮試験によって分類されている。表Ⅴはそれぞれのクラスの代表的な製剤である。大人数の患者においてステロイド外用剤の使用量の程度を調べた研究が少なく、適量が確立されていないため、用量は非常に様々である。強力なステロイド外用剤を短期間用い、その後素早くランクを落とすことで、悪化した病変を急速に抑える者もいれば、非常に弱い製剤を必要と考えられるだけ外用して、抑えられない場合にのみランクを上げるという者もいる。
No universal standard exists for quantity of application, although suggested methods include use of the adult fingertip unit (the amount from the distal interphalangeal joint to the fingertip, or approximately 0.5 g, being applied over an area equal to 2 adult palms), following the rule of 9’s that measures the percent affected area, and use of charts that propose amounts based on patient age and body site.
外用量に関して、普遍的なスタンダードは存在しないが、成人のフィンガーチップユニット(遠位指間関節から先の長さをチューブから出した量、あるいはおよそ0.5gを、成人の手の平2枚分の面積に外用する)、罹患部位の%を概算する「9の法則」に従うこと、年齢と部位に応じた使用量のチャートは推奨される手法である。
Children have a proportionately greater body surface area to weight ratio, and as a result, have a higher degree of absorption for the same amount applied. But during significant acute flares, the use of mid- or higher-potency TCS for short courses may be appropriate to gain rapid control of symptoms, even in children. However, for long-term management, the least-potent corticosteroid that is effective should be used to minimize the risk of adverse effects. Greater caution regarding TCS potency is also needed when treating thin skin sites (ie, face, neck, and other skin folds), where there is greater penetration and higher likelihood for systemic absorption. It is important to monitor quantities of TCS used over time, which may impact efficacy and safety.
小児では成人に比して体重に対して体表面積が大きく、結果として同じ量を外用した場合でも成人よりも吸収率が高い。急性期の強い悪化の期間には、「中程度」あるいは「より強力な」ステロイド外用剤を短期間使用することは、小児においても症状を急速に抑えるのに有用である。しかしながら、長期間の治療にあたっては、効果のある中でもっとも弱いステロイドが、副作用のリスクを避けるために用いられるべきである。皮膚の薄い部位(顔、首、その他の間擦部)に外用する際には、吸収率が高く、全身性の作用が生じやすいので、ステロイド外用剤の強さに関してより注意が必要である。ステロイド外用剤の量を記録していくことは、効果と安全性を高めるだろう。
Frequency of application(外用回数)
Most studies on the efficacy of TCS in AD management involve twice-daily application. This is the most common clinical practice and also the generally recommended frequency. However, there is evidence to suggest that once-daily application of some potent corticosteroids may be as effective as twice-daily application. Some newer formulations also use once-daily application. For acute flares, use of TCS is recommended every day until the inflammatory lesions are significantly improved and less thick, for up to several weeks at a time. After obtaining control of an outbreak, the goal is to prolong the period until the next flare.
アトピー性皮膚炎のステロイド外用剤の有効性に関する研究のほとんどは一日2回外用である。これはいちばん普通な診療での指導の仕方で一般的に推奨される。しかしながら、強力なステロイド外用剤においては一日一回でも一日二回と同等の効果があるという研究がある。新しい製剤では一日一回の外用で良いとするものもある。急性増悪時には、ステロイド外用剤の使用は毎日、病変がはっきりと落ち着き、厚みが無くなるまで、数週間用いた方がよい。悪化がコントロールされた後は、次の悪化までの期間をなるべく長くすることが目標となる。
Previously, TCS use was stopped on improvement of symptoms and signs of disease, switching to the use of moisturizers alone and reinstituting the TCS only with subsequent relapses. However, in recent years, a more proactive approach to maintenance has been advocated for those patients who experience frequent, repeated outbreaks at the same body sites. This entails the scheduled application of a TCS once to twice weekly at these particular locations, a method that has reduced rates of relapse and increased time to first flare relative to the use of moisturizers alone (to be discussed further in part 4 of these guidelines).
以前は、ステロイド外用剤は病気の症状が治まると中止され、保湿剤単独に置き換え、再燃した際に再使用していた。しかし近年、プロアクティブ療法が、同じ部位に再燃を繰り返す患者の維持に提唱されている。これは、そのような再燃しやすい部位に週1~2回ステロイドを定期的に外用することで、再燃を防ぎ、保湿剤単独よりも次の再燃までの間隔を長くする方法である(本ガイドラインのパート4でさらに詳述する)。
Adverse effects and monitoring(副作用とモニタリング)
The incidence of reported side effects from TCS use is low; however, most studies fail to follow up patients long term for potential complications. Cutaneous side effects include purpura, telangiectasia, striae, focal hypertrichosis, and acneform or rosacea-like eruptions. Of greatest concern is skin atrophy, which can be induced by any TCS, though higher-potency agents, occlusion, use on thinner skin, and older patient age increase this risk. Many of these side effects will resolve after discontinuing TCS use, but may take months. Sites of treatment should be assessed regularly for these adverse effects, particularly with use of more potent agents. Continuous application of TCS for long periods of time should be avoided, to limit the occurrence of negative changes. Proactive, once to twice weekly application of mid-potency TCS for up to 40 weeks has not demonstrated these adverse events in clinical trials.
ステロイド外用剤による副作用の報告は少ない。しかしながら、ほとんどの報告は長期使用による副作用に言及できるるほどの期間は観察されていない。皮膚の副作用としては、紫斑、毛細血管拡張、皮膚線条、局所の多毛、にきび様・酒さ様発疹がある。もっとも重要な副作用は皮膚の萎縮であり、それはどんなステロイド外用剤によっても生じるが、強力なステロイドや密封療法、皮膚の薄い部位への使用、患者が高齢な場合には、よりリスクが高まる。これらの副作用の多くは、中止によって回復するが、それには何ヶ月も要する。ステロイドの外用部位、とくに強いステロイドを外用している部位は、定期的によく観察して、副作用をチェックしなけばならない。ステロイド外用剤の長期の連続使用は、副作用予防のために避けるべきである。プロアクティブ療法、すなわち週1~2回外用法は、中程度の強さのステロイド剤で40週までの観察においては、これらの副作用を来たさなかった。
TCS application on AD lesions does reduce Staphylococcus aureus bacterial load, likely via decreasing the inflammatory cytokines that inhibit antimicrobial peptide production. There is some worry that TCS may impair the process of wound healing and re-epithelialization, although excoriated and fissured lesions should be included in treatment given that the underlying inflammation and pruritus lead to these secondary changes. Allergic contact dermatitis/type IV hypersensitivity can develop to TCS or other ingredients in their formulations, such as propylene glycol and preservatives.
アトピー性皮膚炎病変へのステロイドの外用は、おそらくは抗菌ペプチドを産生を抑える炎症性サイトカインを減らすため、黄色ブドウ球菌の細菌量を減少させる。びらんや亀裂といった病変は、背景にある炎症や痒みによる二次的変化と考えられるが、ステロイド外用剤が、創傷治癒や上皮化を遅らせる懸念はある。ステロイドやプロピレングリコールや保存剤などの他の成分に対するアレルギー性接触皮膚炎やⅣ型アレルギーは生じうる。
This should be considered if lesions fail to respond as expected or worsen with application. Patch testing is needed to determine if the allergen is the steroid compound itself or a component of the vehicle. Development of tachyphylaxis is of concern for some practitioners, where the efficacy is thought to decrease with repeated use of the same agent, although data are lacking to suggest that this is a significant clinical problem. Although there is documented risk with systemic corticosteroid use, an association between topical steroid use and the development of cataracts or glaucoma is not as clear. Nonetheless, minimizing use at periocular sites may be prudent.
このことは、治療に反応せず、あるいは外用によって悪化してしまう場合には、考慮されなければならない。ステロイド化合物自体、あるいは基剤成分がアレルゲンとなっていないかを検索するためのパッチテストが必要である。タキフィラキシーを心配する臨床家もいる。それは、同じ薬剤を繰り返し外用することによって効果が減弱する現象であるが、これが臨床的に重要な問題となっているというデータは無い。副腎皮質ステロイドの全身投与において白内障や緑内障はリスクとして報告があるが、ステロイド外用剤の場合は関連が明らかではない。しかし眼囲への使用に慎重であることは賢明であろう。
Topically applied corticosteroids, particularly high- and very high potency agents, can be absorbed at a degree sufficient to cause systemic side effects. The risk of hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression is low but increases with prolonged continuous use, especially in individuals receiving corticosteroids concurrently in other forms (inhaled, intranasal, or oral). As discussed above, children are more susceptible as a result of a greater body surface to weight ratio. There is also some concern for negative effects on linear growth, although reports have given mixed conclusions. Hyperglycemia and hypertension have rarely been reported.
ステロイド外用剤、とくに「強い」および「非常に強い」クラスのものは、全身性の副作用を引き起こすのに十分な量吸収されることがある。視床下部-下垂体-副腎系が抑制されるリスクは低いが、外用が長引けはリスクは上昇する。ステロイドを他の経路(吸入・点鼻・内服)でも使用している場合はとくにである。既に記したように、小児では体重に比べて体表面積が大きいので、副作用が生じ易い。成長曲線が抑えられる可能性もあるが、この点についての研究の結果は一定していない。高血糖や高血圧の報告はほとんどない。
A systematic review concluded that TCS overall have a good safety profile. No specific monitoring for systemic side effects is recommended for patients with AD at this time. However, if hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression is a concern, this can be assessed by performing a cortisol stimulation test to check for appropriate adrenal response. As discussed in part 1 of these guidelines, some children with AD are underweight as a result of severe disease, although further decline in growth should prompt consideration for investigation.
ステロイド外用剤のシステミックレビューは、概して安全性が高いと評価している。現時点では、ステロイド外用剤をアトピー性皮膚炎患者に使用するに当たって、全身性の副作用チェックのためにモニターすべき項目は無い。しかしながら、もし視床下部-下垂体-副腎系が心配であれば、コルチゾール刺激試験を副腎の反応を確認するために施行すると良いだろう。本ガイドラインのパート1で記したように、アトピー性皮膚炎患児には重症のために体重が少ない者がいるが、成長がさらに遅れる場合には検査を考慮してもいい。
Addressing concerns with TCS use(ステロイド外用剤使用に関する注意喚起)
Although judicious use of TCS is certainly warranted, recognition of undertreatment as a result of steroid phobia is also important. One survey of 200 dermatology outpatients with AD found that 72.5% were worried about use of TCS on their own or their child’s skin, with 24% admitting noncompliance with therapy as a result of these concerns. Other studies have shown that patient knowledge of steroid class potencies is poor and leads to inappropriate use. Thus, to achieve good response, it is important to address such fears and incorrect beliefs. The risks associated with TCS use do appear to be low with appropriate application and choice of potency, combined with periods of nonuse. A higher strength of recommendation (than actual level of evidence) is therefore placed on counseling, because the benefits outweigh the risks.
ステロイド外用剤の慎重な使用は賢明なのだが、ステロイド恐怖の結果、使用量が不足しているかもしれないという認識もまた重要である。200人のアトピー性皮膚炎の外来患者のうち72.5%が自身あるいは子供へのステロイド外用に不安を抱いており、24%がそのために指導された通りにステロイドを外用していなかったという報告がある。ステロイドに強さのクラス分けがあることを知らずに不適切な使い方をしていた患者が多かったことを指摘する論文もある。このように、良好な治療結果のためには、そういった恐れや誤解を取り除くことが重要である。ステロイド外用剤のリスクは、適切に使用し、強さの選択を誤らず、不使用の期間を作れば低い。従って、カウンセリングには、実際のエビデンスレベル以上の強い推奨が与えられる。なぜならベネフィットがリスクを上回るからだ。
2014.05.17
ステロイド外用剤による依存(Topical steroid addiction)については言及がありませんでした。先々回の記事(その1)で予想はしていたんですが、やはりなあ・・。
個人的には、本当に不思議でならないのです。なぜ、皮疹、あるいは皮疹の流れを診て、これはおかしい、通常のアトピー性皮膚炎の経過や病像ではない、と読めるものが、こうも独立した病態として認められないものなのか?
私一人なら、私の眼がおかしい、で済みますが、私以外にも独自に脱ステロイドの必要性、すなわちステロイド依存に気が付いた皮膚科医は多くいます。ただ、これは確かにデータとして論文には成りにくい。
それにしても、Dr.Rapaportなり、Dr.Corkなりが頑張ってくれてるみたいなんで、一言くらいは言及されるのではないかとの望みもあったのですが、残念です。
今回発効のガイドラインのSunset(失効)は2019とあります。先回2004年版が失効したのが2009で、5年待たされましたから、次のAADの改訂ガイドラインは10年後の2024でしょうか?
当分、このブログも止められそうにありません。結局ライフワークになってしまいそうだなあ・・。
しかし、振り返ってみれば、このブログを書き始めたのが、たしか2006年くらいです。8年前ですね。この間に、基礎的な研究では、かなり進歩がありました。Corkのバリア破壊仮説から始まって、TSLPが関与する表皮性炎症(クロフィブラートが有効な理由)、表皮細胞はそれ自身ステロイドを産生しているという事実など。
結局、こういった基礎研究が進んで、メカニズムの上から「ステロイド依存」が解明されなければ、ガイドラインを書き換えることは無理なのかもです。ステロイド依存の病態・病像というのが、アトピー性皮膚炎自体の単なる悪化と区別できないと言い続ける大多数の皮膚科医たちに、これ以上、臨床病像の違いを訴え続けても無意味かもしれません。
10年後、私は65才ですね・・。阪南中央病院の佐藤先生も病院勤めは引退しておられるだろうし脱ステで入院できる病院は無くなっているでしょう(注)。もちろん新しく脱ステロイドを行おうという医者は現れません。私だって現場に戻る気は無いです。ガイドラインに「ステロイド依存」の記載が無い以上、万が一トラブルになったときの、訴訟リスクが大きすぎる。もしあなたが皮膚科医だったら、この状況下でも脱ステロイド診療できますか?
(注) 佐藤先生から、下記訂正依頼ありましたので追記します。
「脱ステをする医師は出てこないと言われていますが、学生で脱ステ医療をすると明言されておられる方もいます。この点は訂正していただければと思います。また、私はあと10年はできますよ。ハンドボールは止めているかもしれませんが。」
とのことです。嬉しいと同時に頭が下がります。絶対安全圏から吠えるしか能のない私ですが、今後も可能な限り、脱ステ診療に携わる先生方に、私なりの援護をしきたいと考えます。
ただ、このブログは続けますよ。行き場が無くなった患者の、助けになっているという実感はひしひしと感じますから。
国立病院に勤めていたとき、過労で3ヶ月間病休を取ったのですが、復帰して外来診療を始めてみたら、患者たちは皆「先生、先生」とすがってきてくれるんですが、病状は3ヶ月分良くなって(あるいは不変)ました。
そのときに思ったんです。「ああ、私が(外来に)いてもいなくても、良くなるものはよくなるのだなあ。」
アトピー患者、脱ステロイドの患者で良くなる人と言うのは、たぶん自分の皮膚の体感も含めた、「情報」の使い方が上手な人です。たとえば、沖縄に行くと良くなるが、名古屋に帰ってくると悪化する、そういう人がいくら食事療法の本を読んで小麦とか除去してみたところで、良くなるはずもなく、何らかの手立てで、沖縄に移住してしまうくらいの行動が治療なわけです。
そういった、生物としての賢明さ、パソコンでたとえるならば、脆弱性に対するパッチを正しくアップデートし続けるような行為が、真にその人を治すのであって、それを私が診察室で一緒に考えてあげれば、親切ではあるだろうけれど、そういった私の中に蓄積された知恵と言うのは、こういうブログを介しても発信できる。
・・まあ、つい力説してしまいましたが、お伝えしたいことは御理解いただけましたでしょうか?
で、そのような私の中の「知恵」において、ステロイド依存の概念、脱ステロイド、というのは、非常に重要なパーツなわけです。このブログは脱ステロイドをやみくもに推奨しているわけではない、沖縄に行くことが最善の治療である人が存在するように、脱ステロイドをすることが唯一の治療である患者(病態)も存在するということです。
今日はこんなところで。それにしても、AADのガイドラインはがっかりでした。まあ、私としては、今後もこのブログを続けようというモチベーションは高まったわけですけどね。
以下、新ガイドラインのステロイド外用剤に関する部分を転載して日本語訳を付けておきます。御参考までに(大して新しいことは書いて無いですよ)。
TOPICAL CORTICOSTEROIDS(副腎皮質ステロイド外用剤)
TCS are used in the management of AD in both adults and children and are the mainstay of anti-inflammatory therapy. They act on a variety of immune cells, including T lymphocytes, monocytes, macrophages, and dendritic cells, interfering with antigen processing and suppressing the release of proinflammatory cytokines. They are typically introduced into the treatment regimen after failure of lesions to respond to good skin care and regular use of moisturizers alone.
副腎皮質ステロイド外用剤は、アトピー性皮膚炎の治療に、成人でも小児でも用いられ、抗炎症療法の主座を占める。ステロイドは、Tリンパ球、単球、マクロファージ、樹枝状細胞など様々な免疫細胞に作用し、抗原が認識される過程を妨げ、炎症の元になるサイトカインの放出を抑える。ステロイド外用剤は通常、正しいスキンケアや保湿剤の定期的使用だけでは皮疹の改善が得られなかった場合に、治療に組み入れられる。
Efficacy(有効性)
TCS have been used to treat AD for more than 60 years. Their efficacy has been demonstrated with a wide variety of preparations and strengths, with more than 110 different RCTs performed to date. They are generally the standard to which other topical anti-inflammatory therapies are compared. In addition to decreasing acute and chronic signs of AD, multiple trials have shown decreased pruritus with their application. TCS are used for both active inflammatory disease and for prevention of relapses. Comparative trials are limited in duration and scope (ie, they mainly involve, and occasionally, agents), and as a result, there are no data to support or a few specific agents as being more efficacious than others. Patient vehicle preference, along with cost and availability, often determine their selection. A summary of recommendations on TCS use is in Table IV, with the level of evidence in Table III.
ステロイド外用剤は60年以上アトピー性皮膚炎の治療に使われてきた。その有効性は、組成や強さの異なる薬剤について、110以上のRCT(ランダム化試験)でこれまでに検証されてきた。ステロイド外用剤は他の外用抗炎症療法の有効性を比較するスタンダードでもある。アトピー性皮膚炎の急性慢性の症状を抑えるだけでなく、痒みをも抑えることが複数の研究で示されている。ステロイド外用剤は、急性炎症に対してのみならず、再発の防止のためにも用いられる。対照試験というものは、期間や範囲の点で制限があり(すなわち、主にあるいは時に薬剤の関係で)、結果的にデータが無いか、わずかな特定の薬剤においてしか、他より有用だというデータは得られない。患者の基剤の好みとか、費用や入手しやすさなどが、しばしば患者の選択を決定する。推奨されるステロイド外用剤の用法の要約を表Ⅳに、エビデンスのレベルをⅢに示した。
Dosage(用量)
TCS are grouped into 7 classes, from very low/lowest potency (VII) to very high potency (I), based on vasoconstriction assays. Table V provides some representative examples of available agents in each class. There is a paucity of studies that examine a range of TCS doses in large numbers of patients and with the lack of an established optimum, great variability in dosing exists. Some use a short burst of a high-potency TCS to rapidly control active disease, followed by a quick taper in potency, whereas others use the lowest-potency agent thought to be needed and adjust upward only if this fails.
ステロイド外用剤は「非常に弱い/最も弱い」(Ⅶ)から「非常に強力」(Ⅰ)まで7つのクラスに、血管収縮試験によって分類されている。表Ⅴはそれぞれのクラスの代表的な製剤である。大人数の患者においてステロイド外用剤の使用量の程度を調べた研究が少なく、適量が確立されていないため、用量は非常に様々である。強力なステロイド外用剤を短期間用い、その後素早くランクを落とすことで、悪化した病変を急速に抑える者もいれば、非常に弱い製剤を必要と考えられるだけ外用して、抑えられない場合にのみランクを上げるという者もいる。
No universal standard exists for quantity of application, although suggested methods include use of the adult fingertip unit (the amount from the distal interphalangeal joint to the fingertip, or approximately 0.5 g, being applied over an area equal to 2 adult palms), following the rule of 9’s that measures the percent affected area, and use of charts that propose amounts based on patient age and body site.
外用量に関して、普遍的なスタンダードは存在しないが、成人のフィンガーチップユニット(遠位指間関節から先の長さをチューブから出した量、あるいはおよそ0.5gを、成人の手の平2枚分の面積に外用する)、罹患部位の%を概算する「9の法則」に従うこと、年齢と部位に応じた使用量のチャートは推奨される手法である。
Children have a proportionately greater body surface area to weight ratio, and as a result, have a higher degree of absorption for the same amount applied. But during significant acute flares, the use of mid- or higher-potency TCS for short courses may be appropriate to gain rapid control of symptoms, even in children. However, for long-term management, the least-potent corticosteroid that is effective should be used to minimize the risk of adverse effects. Greater caution regarding TCS potency is also needed when treating thin skin sites (ie, face, neck, and other skin folds), where there is greater penetration and higher likelihood for systemic absorption. It is important to monitor quantities of TCS used over time, which may impact efficacy and safety.
小児では成人に比して体重に対して体表面積が大きく、結果として同じ量を外用した場合でも成人よりも吸収率が高い。急性期の強い悪化の期間には、「中程度」あるいは「より強力な」ステロイド外用剤を短期間使用することは、小児においても症状を急速に抑えるのに有用である。しかしながら、長期間の治療にあたっては、効果のある中でもっとも弱いステロイドが、副作用のリスクを避けるために用いられるべきである。皮膚の薄い部位(顔、首、その他の間擦部)に外用する際には、吸収率が高く、全身性の作用が生じやすいので、ステロイド外用剤の強さに関してより注意が必要である。ステロイド外用剤の量を記録していくことは、効果と安全性を高めるだろう。
Frequency of application(外用回数)
Most studies on the efficacy of TCS in AD management involve twice-daily application. This is the most common clinical practice and also the generally recommended frequency. However, there is evidence to suggest that once-daily application of some potent corticosteroids may be as effective as twice-daily application. Some newer formulations also use once-daily application. For acute flares, use of TCS is recommended every day until the inflammatory lesions are significantly improved and less thick, for up to several weeks at a time. After obtaining control of an outbreak, the goal is to prolong the period until the next flare.
アトピー性皮膚炎のステロイド外用剤の有効性に関する研究のほとんどは一日2回外用である。これはいちばん普通な診療での指導の仕方で一般的に推奨される。しかしながら、強力なステロイド外用剤においては一日一回でも一日二回と同等の効果があるという研究がある。新しい製剤では一日一回の外用で良いとするものもある。急性増悪時には、ステロイド外用剤の使用は毎日、病変がはっきりと落ち着き、厚みが無くなるまで、数週間用いた方がよい。悪化がコントロールされた後は、次の悪化までの期間をなるべく長くすることが目標となる。
Previously, TCS use was stopped on improvement of symptoms and signs of disease, switching to the use of moisturizers alone and reinstituting the TCS only with subsequent relapses. However, in recent years, a more proactive approach to maintenance has been advocated for those patients who experience frequent, repeated outbreaks at the same body sites. This entails the scheduled application of a TCS once to twice weekly at these particular locations, a method that has reduced rates of relapse and increased time to first flare relative to the use of moisturizers alone (to be discussed further in part 4 of these guidelines).
以前は、ステロイド外用剤は病気の症状が治まると中止され、保湿剤単独に置き換え、再燃した際に再使用していた。しかし近年、プロアクティブ療法が、同じ部位に再燃を繰り返す患者の維持に提唱されている。これは、そのような再燃しやすい部位に週1~2回ステロイドを定期的に外用することで、再燃を防ぎ、保湿剤単独よりも次の再燃までの間隔を長くする方法である(本ガイドラインのパート4でさらに詳述する)。
Adverse effects and monitoring(副作用とモニタリング)
The incidence of reported side effects from TCS use is low; however, most studies fail to follow up patients long term for potential complications. Cutaneous side effects include purpura, telangiectasia, striae, focal hypertrichosis, and acneform or rosacea-like eruptions. Of greatest concern is skin atrophy, which can be induced by any TCS, though higher-potency agents, occlusion, use on thinner skin, and older patient age increase this risk. Many of these side effects will resolve after discontinuing TCS use, but may take months. Sites of treatment should be assessed regularly for these adverse effects, particularly with use of more potent agents. Continuous application of TCS for long periods of time should be avoided, to limit the occurrence of negative changes. Proactive, once to twice weekly application of mid-potency TCS for up to 40 weeks has not demonstrated these adverse events in clinical trials.
ステロイド外用剤による副作用の報告は少ない。しかしながら、ほとんどの報告は長期使用による副作用に言及できるるほどの期間は観察されていない。皮膚の副作用としては、紫斑、毛細血管拡張、皮膚線条、局所の多毛、にきび様・酒さ様発疹がある。もっとも重要な副作用は皮膚の萎縮であり、それはどんなステロイド外用剤によっても生じるが、強力なステロイドや密封療法、皮膚の薄い部位への使用、患者が高齢な場合には、よりリスクが高まる。これらの副作用の多くは、中止によって回復するが、それには何ヶ月も要する。ステロイドの外用部位、とくに強いステロイドを外用している部位は、定期的によく観察して、副作用をチェックしなけばならない。ステロイド外用剤の長期の連続使用は、副作用予防のために避けるべきである。プロアクティブ療法、すなわち週1~2回外用法は、中程度の強さのステロイド剤で40週までの観察においては、これらの副作用を来たさなかった。
TCS application on AD lesions does reduce Staphylococcus aureus bacterial load, likely via decreasing the inflammatory cytokines that inhibit antimicrobial peptide production. There is some worry that TCS may impair the process of wound healing and re-epithelialization, although excoriated and fissured lesions should be included in treatment given that the underlying inflammation and pruritus lead to these secondary changes. Allergic contact dermatitis/type IV hypersensitivity can develop to TCS or other ingredients in their formulations, such as propylene glycol and preservatives.
アトピー性皮膚炎病変へのステロイドの外用は、おそらくは抗菌ペプチドを産生を抑える炎症性サイトカインを減らすため、黄色ブドウ球菌の細菌量を減少させる。びらんや亀裂といった病変は、背景にある炎症や痒みによる二次的変化と考えられるが、ステロイド外用剤が、創傷治癒や上皮化を遅らせる懸念はある。ステロイドやプロピレングリコールや保存剤などの他の成分に対するアレルギー性接触皮膚炎やⅣ型アレルギーは生じうる。
This should be considered if lesions fail to respond as expected or worsen with application. Patch testing is needed to determine if the allergen is the steroid compound itself or a component of the vehicle. Development of tachyphylaxis is of concern for some practitioners, where the efficacy is thought to decrease with repeated use of the same agent, although data are lacking to suggest that this is a significant clinical problem. Although there is documented risk with systemic corticosteroid use, an association between topical steroid use and the development of cataracts or glaucoma is not as clear. Nonetheless, minimizing use at periocular sites may be prudent.
このことは、治療に反応せず、あるいは外用によって悪化してしまう場合には、考慮されなければならない。ステロイド化合物自体、あるいは基剤成分がアレルゲンとなっていないかを検索するためのパッチテストが必要である。タキフィラキシーを心配する臨床家もいる。それは、同じ薬剤を繰り返し外用することによって効果が減弱する現象であるが、これが臨床的に重要な問題となっているというデータは無い。副腎皮質ステロイドの全身投与において白内障や緑内障はリスクとして報告があるが、ステロイド外用剤の場合は関連が明らかではない。しかし眼囲への使用に慎重であることは賢明であろう。
Topically applied corticosteroids, particularly high- and very high potency agents, can be absorbed at a degree sufficient to cause systemic side effects. The risk of hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression is low but increases with prolonged continuous use, especially in individuals receiving corticosteroids concurrently in other forms (inhaled, intranasal, or oral). As discussed above, children are more susceptible as a result of a greater body surface to weight ratio. There is also some concern for negative effects on linear growth, although reports have given mixed conclusions. Hyperglycemia and hypertension have rarely been reported.
ステロイド外用剤、とくに「強い」および「非常に強い」クラスのものは、全身性の副作用を引き起こすのに十分な量吸収されることがある。視床下部-下垂体-副腎系が抑制されるリスクは低いが、外用が長引けはリスクは上昇する。ステロイドを他の経路(吸入・点鼻・内服)でも使用している場合はとくにである。既に記したように、小児では体重に比べて体表面積が大きいので、副作用が生じ易い。成長曲線が抑えられる可能性もあるが、この点についての研究の結果は一定していない。高血糖や高血圧の報告はほとんどない。
A systematic review concluded that TCS overall have a good safety profile. No specific monitoring for systemic side effects is recommended for patients with AD at this time. However, if hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression is a concern, this can be assessed by performing a cortisol stimulation test to check for appropriate adrenal response. As discussed in part 1 of these guidelines, some children with AD are underweight as a result of severe disease, although further decline in growth should prompt consideration for investigation.
ステロイド外用剤のシステミックレビューは、概して安全性が高いと評価している。現時点では、ステロイド外用剤をアトピー性皮膚炎患者に使用するに当たって、全身性の副作用チェックのためにモニターすべき項目は無い。しかしながら、もし視床下部-下垂体-副腎系が心配であれば、コルチゾール刺激試験を副腎の反応を確認するために施行すると良いだろう。本ガイドラインのパート1で記したように、アトピー性皮膚炎患児には重症のために体重が少ない者がいるが、成長がさらに遅れる場合には検査を考慮してもいい。
Addressing concerns with TCS use(ステロイド外用剤使用に関する注意喚起)
Although judicious use of TCS is certainly warranted, recognition of undertreatment as a result of steroid phobia is also important. One survey of 200 dermatology outpatients with AD found that 72.5% were worried about use of TCS on their own or their child’s skin, with 24% admitting noncompliance with therapy as a result of these concerns. Other studies have shown that patient knowledge of steroid class potencies is poor and leads to inappropriate use. Thus, to achieve good response, it is important to address such fears and incorrect beliefs. The risks associated with TCS use do appear to be low with appropriate application and choice of potency, combined with periods of nonuse. A higher strength of recommendation (than actual level of evidence) is therefore placed on counseling, because the benefits outweigh the risks.
ステロイド外用剤の慎重な使用は賢明なのだが、ステロイド恐怖の結果、使用量が不足しているかもしれないという認識もまた重要である。200人のアトピー性皮膚炎の外来患者のうち72.5%が自身あるいは子供へのステロイド外用に不安を抱いており、24%がそのために指導された通りにステロイドを外用していなかったという報告がある。ステロイドに強さのクラス分けがあることを知らずに不適切な使い方をしていた患者が多かったことを指摘する論文もある。このように、良好な治療結果のためには、そういった恐れや誤解を取り除くことが重要である。ステロイド外用剤のリスクは、適切に使用し、強さの選択を誤らず、不使用の期間を作れば低い。従って、カウンセリングには、実際のエビデンスレベル以上の強い推奨が与えられる。なぜならベネフィットがリスクを上回るからだ。
2014.05.17
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